2019年12月6日Science期刊精華,同期發表三篇關於HIV的Science論文

作者: 草莓成视频人app下载科技集團 / 時間: 2019-12-20 11:17:00
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2019年12月19日訊/生物穀BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年12月6日)發布,它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來。

2019年12月6日Science期刊精華,同期發表三篇關於HIV的Science論文

圖片來自Science期刊。


1.Science:重大進展!新研究發現最常見的兒童腎癌的遺傳根源
doi:10.1126/science.aax1323


兒童腎癌很少見。維爾姆斯腫瘤(Wilms' tumour)是兒童腎癌的最常見類型,主要影響五歲以下的兒童。它在英國每年診斷出大約80例。十分之九的病例可以通過外科手術去除受影響的腎髒,同時進行化療,有時還進行放療,就可被治愈。通常而言,這種癌症僅影響一個腎髒,但是在大約10%的病例中,兩個腎髒都受到影響。據推測,維爾姆斯腫瘤的病因是在生命最初幾周內的腎髒發育過程中,一個細胞出現了“差錯”。

在一項新的研究中,英國研究人員發現了兒童腎癌維爾姆斯腫瘤的最早遺傳根源。通過比較來自正常腎髒組織和腫瘤的基因組序列之後,他們鑒定出看上去正常的腎髒組織塊實際上攜帶導致維爾姆斯腫瘤的DNA變化。相關研究結果發表在2019年12月5日的Science期刊上,論文標題為“Embryonal precursors of Wilms tumor”。

這項研究揭示了一種癌症可以在生命的最初幾周內形成的新途徑,在這種途徑中,早期的細胞獲得與癌症相關的修飾,並且在腎髒發育時增殖。了解這種癌症的根源有望改善治療,並有助阻止維爾姆斯腫瘤複發。這一發現還增加了有朝一日有可能在腫瘤產生之前篩查這種癌症的可能性。

2.Science:重磅!突破性的HIV疫苗設計策略嶄露頭角
doi:10.1126/science.aax4380; doi:10.1126/science.aaz8647


在一項新的研究中,來自美國斯克裏普斯研究所等研究機構的研究人員成功地對一種先進的HIV疫苗策略進行了原理驗證,這種方法也可能有效地保護人們免受其他致命性傳染病的侵害。相關研究結果近期發表在Science期刊上,論文標題為“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。

這種新的疫苗策略集中在刺激免疫係統以產生針對HIV的廣泛中和抗體(bnAb)。這些特殊的抗體能夠結合到HIV病毒表麵上重要的但難以接近的區域,而且這些區域在不同HIV毒株之間的差異並不大,因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。產生此類抗體的疫苗可以挽救數百萬人的生命和節省數十億美元,並最終可能有助於消除艾滋病這一重大的公共衛生問題。基於一種稱為“生殖係靶向(germline targeting)”的概念,這種新的策略可能阻止在全球傳播的數百萬種不同的病毒毒株。迄今為止,實現這一目標還很困難。從未發現有任何候選HIV疫苗能在人體內誘導保護性的bnAb反應。

Schief及其同事們先前在一種特殊情況下展示了一種生殖係靶向策略:bnAb以一種不尋常的方式捕獲HIV。這種新方法功能更強大,這是因為它適用於通過一種更為常見的機製捕獲靶標的抗體。此外,這項研究中進行的分析表明這種方法也可能適用於製備針對許多其他難治病原體的疫苗,比如流感病毒、登革熱病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和瘧原蟲。為了證實這種策略的可行性,Schief和論文共同第一作者、Schief實驗室高級科學家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱為BG18的HIV bnAb作為測試案例。通過對BG18與HIV病毒上的靶標結合在一起時的結構研究,這些研究人員鑒定出這種抗體的HIV捕獲能力的關鍵特征。接下來,他們搜索了一個龐大的人類抗體基因數據庫,以便尋找產生的抗體與BG18的關鍵特征天然相同的B細胞。他們隨後使用一種複雜的策略來選擇和進化一組可能潛在地激活多種BG18樣B細胞(BG18-like B cell)的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作為“免疫原”刺激接受疫苗接種的人體中的BG18樣B細胞。對來自HIV陰性人類捐贈者的血液樣本進行的測試證實這些研究人員設計出的免疫原與正常循環的具有所需的BG18樣特征的B細胞良好地結合。

3.Science:成功誘導免疫係統產生關鍵抗體來抵禦HIV的感染
doi:10.1126/science.aay7199; doi:10.1126/science.aaz8647


近日,一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中,來自杜克大學醫學中心的科學家們通過研究清除了HIV疫苗開發過程中遇到的主要障礙,同時在動物模型中也證實有效,即誘導短時效抗體增殖來成為有效抵禦HIV的中堅力量。

醫學博士Barton F. Haynes表示,如今草莓成视频人app下载並沒有HIV疫苗的原因在於機體免疫係統無法製造出能夠中和HIV的特殊抗體類型,這項研究中,草莓成视频人app下载通過對免疫係統進行工程化操作來使其產生一種特殊環境從而製造出合適的抗體。基於此前多年的研究結果,如今研究人員闡明了廣譜中和性抗體(bnAbs)如何及何時在HIV感染者機體中出現,以及何時能夠有效阻斷抗體增殖來抑製病毒。

其中一個問題在於免疫係統,其會將bnAbs視為一種危險並關閉bnAbs的產生過程;另外一個問題就是中和性抗體需要在其遺傳組成上發生罕見改變,這在重要的B細胞多樣化過程中並不會產生。這項研究中,研究人員追蹤了相關突變,隨後他們對一種HIV蛋白進行工程化修飾,靶向作用病毒包膜上V3聚糖區域位點,從而使其能夠優先與攜帶必要突變的抗體相結合。利用表達人類中和性抗體前體的小鼠模型進行研究,研究人員發現,免疫原能夠誘導B細胞譜係來經曆不可能的突變從產生廣譜性抗體。

研究者Alt表示,草莓成视频人app下载能夠製造出表達人類廣譜性中和抗體的小鼠模型,這就能為草莓成视频人app下载提供強大的新型模型係統,在該係統中,草莓成视频人app下载就能夠反複檢測實驗性的HIV疫苗;第二種譜係的bnAbs則會經曆一種不可能的突變,淘寶以前有賣比特幣,其會結合病毒外膜上名為CD4結合位點的不同區域,當研究人員重建了抗體曆史後,他們開發出了第二種免疫原,在非人類靈長類動物中進行測試後,研究者發現,這種免疫原同樣會選擇必要的突變,這就能夠幫助開發潛在的CD4結合位點中和性抗體。

4.Science:淋巴係統在毛發再生中起著關鍵作用
doi:10.1126/science.aay4509; doi:10.1126/science.aaz8780

考慮到每天承受的磨損程度,皮膚有非凡的自我修複能力。分布在皮膚中的是較小的幹細胞庫,它們嵌入在稱為壁龕(niche)的支持性微環境中,從而使得這種修複過程受到嚴格控製。在修複時,補充過多的組織可能會導致癌症等問題,而補充過少的組織可能會加快衰老。

在此之前,科學家還不確定這些幹細胞本身是否可以通過重塑它們的壁龕來指導其他幹細胞形成新皮膚。在一項新的研究中,美國洛克菲勒大學的Elaine Fuchs教授及其團隊發現幹細胞確實能夠影響組織再生。這項研究鑒定出幹細胞用來跨過壁龕傳遞信號的分子協調工具。相關研究結果於2019年10月31日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Stem cell–driven lymphatic remodeling coordinates tissue regeneration”。

這些研究人員還發現了壁龕中的新組分:一種稱為淋巴毛細血管的特殊類型血管,該血管運輸免疫細胞並從組織中排出多餘的液體和毒素。這項新的研究表明在皮膚中,這些毛細血管在每個毛囊內的幹細胞壁龕周圍形成了緊密的網絡,從而將它的所有壁龕相連接在一起。

這些研究人員發現毛囊幹細胞通過分泌充當引流開關的分子來控製淋巴毛細血管的行為,從而使它們能夠控製周圍環境中的液體和細胞組成,並最終讓整個組織的再生保持同步。

5.Science:科學家成功利用九種酶類的鏈式反應來製造HIV藥物islatravir
doi:10.1126/science.aay8484; doi:10.1126/science.aaz7376


近日,一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中,來自默克和克迪科思公司的研究人員通過研究成功利用一種九種酶的鏈式反應方法來製造HIV藥物—islatravir;文章中,研究人員描述了他們工作的靈感以及最終產品的效果。

研究者指出,多種多樣的天然產物是很多基本元件進行生物合成的結果,很多有機體會利用酶類的選擇性來完成每一步過程,而這通常會涉及一種多步的連鎖反應,其中第一個反應就會被用作下一步反應的基礎。基於此,研究人員就開始尋找能夠製造HIV實驗性藥物islatravir的方法,首先他們將目光鎖定到細菌的核苷補救途徑(NSP,nucleoside salvage pathway)上,該過程主要參與從RNA降解到DNA的堿基和核苷的回收,在這一過程中有三種主要的酶類,即脫氧核糖-5-磷酸醛縮酶(DERA,deoxyribose-5-phosphate aldolase)、戊磷酸變位酶(PPM,phosphopentomutase)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP,purine nucleoside phosphorylase)。

為了利用相同的過程來開發藥物islatravir,研究者就需要利用一種酶類的特殊特性,即可逆特性,酶類的這種特性能夠使其有別於傳統的催化劑。研究人員必須找到一種方法來讓上述三種酶類接受非天然的底物,解決的方法就是從大腸杆菌的RNP和PPM中借用反向的NSP,從S. halifaxensi菌中借用DERA,為了使其能夠發揮作用,研究人員還必須對酶類進行工程化修飾來使其變得更具活性,這項工作還涉及到優化另外兩種酶,並在自然狀態下使用其它四種酶類。最後的結果就是涉及九種酶類的級聯反應,最終就能夠製造出藥物islatravir。

6.Science:重磅!科學家在眼睛中鑒別出了能幫助大腦區分晝夜的特殊細胞!
doi:10.1126/science.aaz0898


夜間的強光會打亂機體正常的晝夜節律(circadian rhythms),從而引發失眠;實際上,晝夜幾率在機體健康上扮演著重要的角色,幹擾晝夜節律常常會增加多種疾病的發病風險,比如癌症、心髒病、肥胖、抑鬱症等,因此,理解人眼感知光線的機製或能幫助有效預防抑鬱、促進夜間睡眠並保持機體健康的晝夜節律。

近日,一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中,來自索爾克研究所的科學家們通過研究在眼睛中發現了三種細胞類型,其能幫助檢測光線,並使大腦的晝夜節律與周圍的光線保持一致,這項研究中,研究者首次評估了這種名為本質感光性視網膜神經節細胞(ipRGCs,intrinsically photosensitive retinal ganglion cells)的細胞對光線的反應,以及其對機體健康的重要應用。

文章中,研究者揭示了三種類型的ipRGCs細胞,第一種細胞對光的響應速度較快,但關閉時間較長,而第二種細胞開啟和關閉時間均較長,第三類細胞在燈光非常明亮時才會產生響應,但其開啟非常迅速且能在燈光消失後立馬關閉。理解每一種ipRGCs細胞的功能或能幫助研究人員設計出更好的光照條件或療法來開啟/關閉這些細胞活性。

研究者指出,ipRGCs細胞負責將光信號傳輸到大腦中,甚至是在缺乏視杆細胞和視錐細胞的人群中也需要向大腦中傳遞圖像。在攜帶有正常視杆細胞和視錐細胞的人群中,ipRGCs細胞實際上能與這些細胞密切合作,本文研究表明,ipRGCs細胞能結合視杆和視錐細胞所檢測到的光信號,從而為草莓成视频人app下载所看到的信息增加亮度和對比度信息。

7.Science:揭示關鍵大腦受體複合體的結構 有望開發多種神經係統疾病新型療法
doi:10.1126/science.aay2783; doi:10.1126/science.aaz8642


近日,刊登在國際雜誌Science上的研究報告中,來自範德比爾特大學醫學院等機構的科學家們通過研究成功揭示了關鍵大腦受體複合物的奧秘。大腦中名為AMPARs的穀氨酸受體對於突觸可塑性、學習和記憶力非常重要,AMPARs受體的功能不良常常與多種神經性和精神性疾病的發生直接相關,包括癲癇症、阿爾茲海默病、重度抑鬱症和自閉症譜係障礙等。

揭示AMPARs的形成機製及作用機理對於開發新型藥用化合物非常關鍵,這些化合物或能通過提高或降低AMPARs的活性來幫助改善多種疾病的治療。文章中,研究人員首次揭開了AMPARs的結構,其還攜帶有一種名為CNIH3的輔助亞基;這些潛在的藥物靶點都是研究人員利用冷凍電子顯微鏡所發現的。

AMPARs能被一種稱之為輔助亞單位的膜蛋白所調節,這種亞單位能與AMPARs形成一種複雜的複合體,其中一種最常見的調節子就是名為cornichon (CNIH)的蛋白家族。當標本被冷凍以保存結構時,冷凍電子顯微鏡能夠產生超高分辨率的圖像,文章中,研究人員基於該技術獲得了首個AMPARs-CNIH3複合體聯合脂質分子的分子圖像,通過對該結構進行分析,研究者發現,細胞膜中CNIH3的折疊與計算機算法所預測的並不相同,基於該結構,研究人員假設,CNIH3的結合位點位於形成受體離子孔的GluA亞單位附近,其或許能作為一種潛在的靶點來幫助開發新型藥物,從而有效用來控製AMPARs的離子通道活性。

8.Science:揭示全球動物物種對棲息地碎片化的敏感性
doi:10.1126/science.aax9387; doi:10.1126/science.aba1103


人類活動造成的棲息地碎片化對生物的分布和移動具有影響。Betts等人對棲息地破碎化如何影響生態群落的組成進行了全球分析。 在由4489種動物組成的數據集中,曆史上幾乎沒有受到幹擾的地區往往會容納著更高比例的對棲息地碎片化敏感的物種。 受到更多幹擾的地區的物種更具適應能力。 從曆史上看,高緯度地區遭受的幹擾更大,並且擁有更多的適應性物種,這表明滅絕已經清除了對棲息地碎片化敏感的物種。 因此,在熱帶地區,限製棲息地碎片化的保護工作尤為重要。

這項研究揭示了這種癌症可以在生命的最初幾周內形成的新途徑,在這種途徑中,早期的細胞獲得與癌症相關的修飾,並且在腎髒發育時增殖。了解這種癌症的根源有望改善治療,並有助阻止維爾姆斯腫瘤複發。這一發現還增加了有朝一日有可能在腫瘤產生之前篩查這種癌症的可能性。(生物穀 Bioon.com)

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